Το 1952 ήταν για πρώτη φορά προεδρικός υποψήφιος, εκδιώχθηκε όμως από το ίδιο του το κόμμα, λόγω της συνεργασίας του με τους εκτός νόμου τότε κομμουνιστές. Έξι χρόνια αργότερα η συνεργασία επισημοποιήθηκε καθώς το ΚΚ ξανάγινε νόμιμο, κι ο Αγιέντε έχασε με μικρή διαφορά από το δεξιό υποψήφιο Χόρχε Αλεσάντρι Ροντρίγκεζ, ενώ ήττα υπέστη και το 1964 από τον χριστιανοδημοκράτη Εντουάρντο Φρέι, τον οποίο την τελευταία στιγμή στήριξαν και τα συντηρητικά κόμματα για να αποτρέψουν την άνοδο του Αγιέντε.
Δυο μέρες πριν την ψηφοφορία, ο αρχηγός του Γενικού Επιτελεί του χιλιανού στρατού, Ρενέ Σνάιντερ τραυματίστηκε βαριά σε απόπειρα απαγωγής που χρηματοδοτήθηκε και από τη CIA, και ξεψύχησε μια μέρα αργότερα. Η κατακραυγή για τη δολοφονία οδήγησε τους Χριστιανοδημοκράτες σε στήριξη του Αγιέντε, που απέσπασε 153 ψήφους έναντι 35 του Αλεσάντρι, έναντι της απόσπασης δέκα συνταγματικών προσθηκών σε φιλελεύθερη κατεύθυνση. Η στάση των χριστιανοδημοκρατών προκάλεσε την αντίδραση των αδελφών κομμάτων στη Δύση, ιδιαίτερα του γερμανικού χριστιανοδημοκρατικού κόμματος, ενώ ο πρέσβης των ΗΠΑ στη Χιλή ονόμασε τους πολιτικούς αντιπάλους “ανόητους, ανοργάνωτους και αφελείς”. Πριν αναλάβει το αξίωμά του στις 3ης Νοέμβρη 1970, σημειώθηκε δολοφονική απόπειρα εναντίον του.
Επίκεντρο της οικονομικής του πολιτικής ήταν η χωρίς αποζημίωση κρατικοποίηση του ορυκτού πλούτου, ιδιαίτερα του χαλκού, η απαλλοτρίωση της ιδιοκτησίας ξένων επιχειρήσεων και τραπεζών και η αναδιανομή 20.000 τχλμ γης από μεγαλοϊδιοκτήτες σε αγρότες και συνεταιρισμούς. Κρατικοποιήθηκαν επίσης τα ανθρακωρυχεία και η υφαντουργία της χώρας. Καθιερώθηκαν επίσης σταθερές τιμές ενοικίων και βασικών ειδών διατροφής, ενώ διευρύνθηκε η δωρέαν παιδία και ιατραφαρμακευτική περίθαλψη. Εμβληματικό μέτρο σε αυτή την κατεύθυνση ήταν η καθημερινή παροχή μισού λίτρου γάλακτος σε κάθε μαθητή. Η πολιτική αυτή οδήγησε σε αύξηση της ανάπτυξης και των μισθών, με το ΑΕΠ το 1971 να αυξάνεται κατά 9%.
Ο Αγιέντε προσπαθεί να συμβιβάσει τα πνεύματα μέσω της εμπλοκής του στρατού στην κυβέρνηση το 1972, διορίζοντας τον στρατηγό Κάρλος Πρατς ως υπουργό εσωτερικών. Στις εκλογές που διεξήχθησαν στις αρχές του 1973 η Ουνιδάδ Ποπουλάρ, κόντρα στην επιχείρηση αποσταθεροποίησης απέσπασε το 44% των ψήφων, σχεδόν 10% μονάδες παραπάνω από τις προηγούμενες εκλογές, ενώ η ένωση Χριστιανοδημοκρατών-Συντηρητικών δεν σχημάτιζε την απαραίτητη πλειοψηφία για να καταλάβει το προεδρικό αξίωμα. Το καλοκαίρι σημειώθηκε νέα απεργία των οδηγών φορτηγών, με ανοιχτή υποστήριξη της CIA. και φοιτητικές κινητοποιήσεις, στις οποίος ο Αγιέντε απάντησε με επέκταση του αριθμού των αξιωματικών στην κυβέρνησή του, ήταν όμως ολοφάνερο ότι ο στρατός πλέον είχε περάσει ανοιχτά με την αντίδραση. Στις 29 Ιούνη σημειώθηκε η πρώτη απόπειρα πραξικοπήματος την οποία κατέστειλε αναίμακτα ο Πρατς, που παραιτήθηκε ωστόσο λίγο αργότερα, μετά την άτυπη (καθώς δεν προβλεπόταν συνταγματικά) έκφραση δυσπιστίας του Κογκρέσου στην κυβέρνηση, οδηγώντας στο μοιραίο διορισμό του Αουγκούστο Πινοσέτ, στενού συνεργάτη του προκατόχου του. Την ίδια περίοδο το Σαντιάγο γνώριζε τις μεγαλύτερες διαδηλώσεις και αντιδιαδηλώσεις της χιλιανικής ιστορίας, τόσο υπέρ όσο και κατά της κυβέρνησης. Σύμφωνα με ορισμένες μαρτυρίες, που δεν έχουν διασταυρωθεί, τη μέρα του πραξικοπήματος ο Αγιέντε σκόπευε να ανακοινώσει τη διεξαγωγή δημοψηφίσματος με ερώτημα την παραμονή του στο προεδρικό αξίωμα.
Η πληροφορία που είχαν υποκλέψει οι ανατολικογερμανικές μυστικές υπηρεσίες για το επικείμενο πραξικόπημα έφτασε καθυστερημένα στο προεδρικό μέγαρο (Λα Μονέδα) και στις 6.20 ο Αγιέντε έλαβε την πληροφορία για τη στάση του στόλου στο Βαλπαραΐσο, με αίτημα την παραίτησή του. Ενδεικτικό των αυταπατών που έτρεφε ακόμα κι εκείνη τη στιγμή ο Αγιέντε, ήταν το γεγονός πως προσπάθησε να επικοινωνήσει με τον αρχηγό του ΓΕΣ, δηλαδή τον οργανωτή του πραξικοπήματος Αουγκούστο Πινοσέτ. Κατευθύνθηκε με τη κυβέρνηση και ορισμένα άτομα του στενού οικογενειακού και φιλικού του κύκλου στη Μονέδα, ενώ ήδη είχε συλληφθεί ο υπουργός Άμυνας Ορλάντο Λετελιέρ. Απέρριψε την πρόταση των πραξικοπηματιών να διαφύγει με την οικογένειά του αεροπορικώς και εκείνοι απάντησαν απειλώντας το μέγαρο με βομβαρδισμό. Τότε ο Αγιέντε έδωσε εντολή στην φρουρά και τους άοπλους να εγκαταλείψουν το κτίριο, μένοντας με λίγους έμπιστους για την ένοπλη αναμέτρηση.
Λίγο πριν τις 12 το μεσημέρι ξεκίνησε ο βομβαρδισμός της Μονέδα, όπως και φιλοκυβερνητικών ραδιοσταθμών και συνοικιών που πρόσκεινταν πλειοψηφικά στην κυβέρνηση. Στις 2 το μεσημέρι ο στρατός εισέβαλε στο μέγαρο και μετά από σύντομη μάχη ο Αγιέντε διέταξε τη συνθηκολόγηση. Ο πρόεδρος αποσύρθηκε στην αίθουσα “Ανεξαρτησίας” και για τις συνθήκες θανάτου του ξέσπασε μεγάλη διαμάχη, ανάμεσα σε όσους υποστηρίζουν πως τον είδαν να αυτοκτονεί με ένα ΑΚ-47 κι άλλους που θεωρούν πως σκηνοθετήθηκε από το στρατό, για το λόγο αυτό διενεργήθηκαν δυο νεκροψίες το 1990 και το 2011 που επιβεβαιώναν την εκδοχή της αυτοκτονίας.
Μετά το τέλος της δικτατορίας το πτώμα του Αλιέντε που είχε ταφεί μυστικά στο Βαλπαραΐσο, μεταφέρθηκε στο Σαντιάγο και τάφηκε στο κεντρικό νεκροταφείο παρουσία εκατοντάδων χιλιάδων λαού, ενώ άγαλμά του βρίσκεται σήμερα δίπλα στο προεδρικό μέγαρο. Η μνήμη του τιμήθηκε σε όλο τον κόσμο, ιδιαίτερα στις σοσιαλιστικές χώρες, με μετονομασίες, δρόμων, συνοικιών, σχολείων και κτιρίων. Η θυσία του Αγιέντε και η τραγωδία του χιλιάνικου λαού απέδειξε με ιδιαίτερα εμφατικό τρόπο κάτι που ήταν γνωστό ήδη από την εποχή της Παρισινής Κομμούνας, δηλαδή ότι η άρχουσα τάξη ποτέ δεν παραχωρεί εθελοντικά την εξουσία της, ή για την ακρίβεια την πηγή της εξουσίας της, δηλαδή την κατοχή των μέσων παραγωγής. Δεν αρκεί η κατάληψη των μηχανισμών του αστικού κράτους για την υποταγή της, αλλά το τσάκισμα τους και η αντικατάστασή της από τους νέους θεσμούς της εργατικής εξουσίας. Η παραγνώριση αυτής της αλήθειας, που δεν αποτελεί από καθέδρας υπόδειξη εκ του ασφαλούς, αλλά απόσταγμα της πικρής εμπειρίας του λαϊκού κινήματος εδώ και ενάμιση αιώνα, αργά ή γρήγορα οδηγεί σε μικρότερα ή μεγαλύτερα δράματα για τον ίδιο το λαό και τους ηγέτες του.